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Serena est la fille de Lily Van Der Woodsen, une riche héritière membre de la haute société New-Yorkaise et de William Van Der Woodsen, un célèbre médecin devenu milliardaire. Ses parents sont divorcés, et le père de Serena est parti du jour au lendemain lorsqu'elle n'avait que 7 ans. Elle a également un frère de 4 ans de moins qu'elle. Elle réside au New-York Palace Hotel en attendant que les travaux de son appartement sur la 5e Avenue ne soit terminés.

Elle est très populaire parmi les jeunes de l'Upper East Side. Les autres filles l'envient, les garçons la convoitent. Bien qu'elle fasse partie de l'élite de Manhattan,  elle reste gentille et altruiste.